氘(Deuterium)作為氫(Hydrogen)的穩(wěn)定同位素,在地球上的豐度為5%,且大多以重水(D?O)的形式存在于海水與普通水中。氘由一個質(zhì)子、一個中子和一個電子組成,由1931年美國 H.C.尤里和 F.G.布里克維德在液氫中發(fā)現(xiàn)。根據(jù)尤里的建議,重氫被命名為Deuterium,在希臘語中是“第二”的意思?,F(xiàn)階段,氘代試劑已廣泛應用在核磁共振、生物醫(yī)藥、光電顯示、OLED藍光主體材料等領域。
1. 氘代試劑
氘代試劑可避免普通溶劑氫原子干擾,進而提升有機分子氫元素分析的準確率,是核磁共振檢測的基礎材料。氘代試劑產(chǎn)品種類較多,包括氘代丙酮、氘代苯、氘代四氫呋喃、氘代氫氧化鈉、氘代氯仿、氘代二甲基亞砜等。氘代試劑通常是由氘代水制備的,氘代水于上世紀四十年代開始工業(yè)化生產(chǎn),目前全球主要生產(chǎn)國家為印度、美國、阿根廷以及日本等。
2. 氘代藥物 與氫相比,氘的摩爾體積更小(每原子0.140cm3/mol),親脂性更低(ΔlogPoct=-0.006),兩者在pKa上可能具有細微差異。C-D鍵長更短(0.005?),有時對氧化環(huán)境更穩(wěn)定。氘含有一個中子,質(zhì)量是H的兩倍,導致C-D鍵的振動伸縮頻率比C-H減小,具有更低的基態(tài)能量。C-D鍵斷裂所需的活化能要高于C-H鍵,反應速率也更慢(速率常數(shù)kH>kD)。 存在著上述差異,氘取代氫仍是電子等排策略中最保守的例子。氘保持著與氫相似的幾何結(jié)構(gòu)以及空間上的可變性。氘修飾的化合物通常能保持生物化學上的活性和選擇性。藥物中氫原子的氘代可能給藥物分子帶來意想不到的性質(zhì),在藥物化學中得到了廣泛應用,已成為重要的藥物設計策略之一。
氘代改善藥代動力學性質(zhì)
研究表明氘代可以改善藥物的PK參數(shù)。通常來說,藥物分子氘代成功后,藥物的AUC增加,清除率減少,Cmax和t1/2通常會增加,而Tmax受影響較小,生物利用度可能也會受到影響(當存在首過效應時)。
氘代降低化合物毒性
氘代一個易代謝位點以減少不必要代謝物的形成,增加活性代謝物的形成的過程稱為代謝分流(metabolic shunting)。氘介導的代謝分流可以改善非氘代藥物的副作用,如與奈韋拉平相比,d3-奈韋拉平的皮疹副作用發(fā)生率和嚴重程度降低;d1-依非韋倫的大鼠腎毒性減弱;[d5-乙基]-他莫昔芬的遺傳毒性低于他莫昔芬。
氘代穩(wěn)定化學不穩(wěn)定的立體異構(gòu)體
自1992年以來,越來越多最初是外消旋體的化合物已被分離、評估,并發(fā)展為單一的優(yōu)勢對映體用于臨床,即優(yōu)勢對映體。對于一些化合物,由于立體異構(gòu)體在體外和/或體內(nèi)的快速相互轉(zhuǎn)換,分離出單一立體異構(gòu)體存在很大困難,在這種情況下,用氘取代單個立體異構(gòu)體的手性中心的酸性質(zhì)子可能會降低原子的抽提率(the rate of atom abstraction),以穩(wěn)定化學不穩(wěn)定的立體異構(gòu)體。
已上市的氘代藥物
丁苯那嗪(Deutetrabenazine)是全球首個上市的氘代藥物。2017年丁苯那嗪被FDA批準用于治療與亨廷頓癥相關的舞蹈病和遲發(fā)性運動障礙,與已上市的母體藥物四苯喹嗪的適應癥相同,氘代后的藥物能顯著減慢代謝過程,從而降低用藥頻率,丁苯那嗪的上市是該領域的一個里程碑。多納非尼(Donafenib)是全球第二個上市的氘代藥物。2021年NMPA批準多納非尼上市,用于肝細胞癌患者治療,多納非尼將索拉非尼分子的吡啶酰jiaan基上的甲基的氫用氘替換,代謝性能得到優(yōu)化。
處于臨床研究階段的氘代藥物
氘在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段就被引入以優(yōu)化新藥研發(fā)過程中的先導化合物。如BMS-986165和VX-984。BMS-986165(31)是一種有效的(Ki=0.02nM)選擇性酪氨酸激酶2(Tyk2)抑制劑,在一些臨床前模型中已經(jīng)顯示出了它的有效性。VX-984(32)是一種選擇性的DNA依賴的蛋白激酶(DNA-PK)抑制劑,已經(jīng)完成了治療復發(fā)性轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的I期臨床。
還有一些處于臨床的氘代化合物是營養(yǎng)物質(zhì)的氘代形式。亞油酸中亞甲基的C-H鍵較弱,可以被活性氧裂解,從而引發(fā)脂質(zhì)過氧化過程。11,11-d2-亞油酸乙酯(RT001),是基于雙烯丙基亞甲基可以通過雙氫-氘取代而穩(wěn)定的基礎上開發(fā)的,從而減少脂質(zhì)過氧化的進程。RT001在一些自由基相關的神經(jīng)退行性疾病的體外和體內(nèi)模型中取得了令人鼓舞的結(jié)果。最近I/II期試驗測試了RT001 的初步療效、安全性和 PK 特性,結(jié)果表明RT001是安全的、耐受性良好的,并且可以改善弗里德希共濟失調(diào)患者的運動能力。
3. 氘代材料OLED(Organic Light-Emitting Diode),學名“有機發(fā)光二極管”,作為一種固體光源,它具有低電壓驅(qū)動、小型輕量、自發(fā)光、視角廣、易折疊等優(yōu)點,在畫質(zhì)、效能、成本及用途上,它的表現(xiàn)都比液晶屏(LCD)優(yōu)異很多,被業(yè)界公認為最具有發(fā)展?jié)摿Φ娘@示裝置。隨著5G時代的到來,OLED 的應用可以延伸到電子產(chǎn)品領域、商業(yè)領域、交通領域、工業(yè)控制領域和醫(yī)用領域當中,OLED產(chǎn)業(yè)有望迎來發(fā)展的“黃金十年"。OLED面板前期一直由于藍光材料使用壽命問題受到行業(yè)質(zhì)疑。OLED發(fā)光層主要由紅光材料、綠光材料以及藍光磷材料三者混合成白光,最終實現(xiàn)全色域發(fā)光。在OLED的光能量機制中,由于藍光光子的能量較高,壽命也最短。藍光的特殊性也注定受到產(chǎn)業(yè)層面的關注,OLED面板的市場化需要技術層面的支持,尤其是OLED電視對于使用壽命的要求高于智能手機。
提高OLED藍光壽命成為研究人員亟待解決的一大難題。通過對OLED基體材料改性是延長其壽命最直接方法,但隨意改動有機材料的結(jié)構(gòu)可能會導致材料性質(zhì)發(fā)生明顯變化,這個改動必須謹慎。氘由于具有比氫更大的原子質(zhì)量使得C-D鍵比C-H鍵更加穩(wěn)定(6-9倍)。在OLED基體材料中,不穩(wěn)定的雜環(huán)碳氫鍵的氫/氘交換可以延長器件的壽命,其他化學性質(zhì)不會有明顯差別。由于“重原子效應”,在藍光材料中引入氘原子后,發(fā)光分子的自旋軌道耦合作用將得到增強,從而有利于磷光的產(chǎn)生,提高其量子效率。研究發(fā)現(xiàn),用C-D鍵替換主結(jié)構(gòu)中的C-H鍵,OLED基體材料能承受住比非氘代材料大20倍的電流,可以將OLED器件的壽命延長5-20倍。
2022年5月,韓國LG在美國加利福利亞州圣何塞舉行的SID 2022上展示下一代OLED解決方案-“OLED EX”。與以往的OLED屏幕相比,OLED EX重大改變之一是使用了氘化合物,制造發(fā)出更強光的高效有機發(fā)光二極管,首次將有機發(fā)光元件中存在的氫元素轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的氘應用到OLED EX。再結(jié)合個性化的算法,以增強有機發(fā)光二極管的穩(wěn)定性和效率,從而提高整體顯示性能和效果。這一技術的發(fā)布,昭示著氘代材料在OLED改性領域的巨大潛力。
隨著氘代技術的發(fā)展和成熟,用氘代替氫的策略在藥物和材料研究中的應用將越來越廣泛?,F(xiàn)階段,全球氘代產(chǎn)品市場規(guī)模已達到62億元左右,隨著氘代藥物、氘代材料的大規(guī)模應用,未來十年,全球氘代產(chǎn)品市場規(guī)模有望迎來爆發(fā)增長期。針對氘標記化合物如何制備,國外已形成較為完整的技術和產(chǎn)品鏈,但出于技術保密和產(chǎn)品壟斷等原因,不僅關于合成的技術文獻和專利鮮有公開,且相關的技術標準和檢測方法也很少公開發(fā)表。目前國內(nèi)氘代物合成技術落后,大部分氘代試劑(如氘水、氘氣、氘代甲醇等基礎原料)仍依賴進口,氘代原料藥成本較高,成為限制我國氘代化合物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化的關鍵瓶頸。近年來,本土氘代試劑企業(yè)也在加速崛起,爭奪國內(nèi)氘代試劑市場份額。重視自主氘代物合成技術開發(fā)、推動常用氘代試劑特別是氘代水的工業(yè)化生產(chǎn),進而讓我國企業(yè)能以相對廉價的氘代原料為氘源制備氘代藥物,將成為我國氘代藥物產(chǎn)業(yè)取得成功的關鍵要素之一。